Cosa si intende per innovazione farmacologica?
Si dicono farmaci “innovativi” quelli costituiti da molecole mai usate prima (New Molecular Entity, NME); queste devono essere inoltre in grado di apportare un nuovo contributo in termini terapeutici che si esplica o nella possibilità di guarire patologie fino ad allora non curabili, o nel ridurre drasticamente gli effetti collaterali rispetto ai farmaci esistenti nella stessa area terapeutica, oppure nell’espletare la sua funzione secondo un diverso e più efficace meccanismo di azione farmacologica (1).
Le componenti dell’innovazione identificate secondo tale approccio sono tre:
- innovazione terapeutica: farmaco che offre ai pazienti benefici aggiuntivi rispetto alle opzioni fino a quel momento disponibili;
- innovazione farmacologica: farmaco con un nuovo meccanismo d’azione “senza ancora offrire un documentato vantaggio in termini terapeutici”;
- innovazione tecnologica: molecole già disponibili, ma ottenute mediante tecniche biotecnologiche o che presentano un nuovo sistema di rilascio del principio attivo.
L’innovazione terapeutica va intesa come innovazione importante, moderata e modesta, distinguendola dall’innovazione farmacologica e tecnologica e, sottolineando che l’innovazione tecnologica o farmacologica non devono essere confuse con l’innovazione terapeutica poiché solo quest’ultima rappresenta un obiettivo importante per la salute pubblica.
All’innovazione farmacologica e/o tecnologica è stato attribuito il grado di innovazione terapeutica potenziale. Questa diventerà innovazione terapeutica “reale” solo se saranno fornite evidenze di vantaggi terapeutici aggiuntivi rispetto ai trattamenti già disponibili dovuti al nuovo meccanismo d’azione o al nuovo metodo di produzione (ad esempio un nuovo sistema di rilascio che consente una migliore compliance).
Questo valore terapeutico aggiuntivo può essere correlato ad una sola caratteristica o ad un insieme di esse, come l'efficacia, la sicurezza, l'applicabilità, la facilità di somministrazione. Tra queste, efficacia e sicurezza sono considerate le più importanti, quindi il nuovo farmaco dovrebbe essere più efficace e/o più sicuro.
Infatti, la dimostrazione di superiorità dei nuovi farmaci con un miglior profilo terapeutico rispetto ad un medicinale già utilizzato nella pratica clinica per la stessa indicazione da registrare non è obbligatoria. Nel caso di nuovi farmaci per cui sono disponibili buone alternative, le autorità regolatorie devono sincerarsi che i pazienti vengano trattati con molecole che non siano meno efficaci o meno sicure (2), confermando l'assenza di differenze (trial di equivalenza) o mostrando che il nuovo farmaco non è inferiore ad un altro già esistente (studio di non inferiorità).
La dimostrazione di un miglior trattamento non è condizione esplicita per la concessione dell'autorizzazione all'immissione in commercio.
Purtroppo, i dati sulla superiorità dei nuovi farmaci in seguito alla commercializzazione sono scarsi.
Tra il 1999 e il 2005 la European Medicinal Agency (EMA) ha identificato 122 farmaci con un nuovo principio attivo; di questi 58 (48%) sono stati confrontati con i farmaci esistenti.
In totale, sono stati eseguiti 153 trial di controllo attivo di indiscussa rilevanza. Tra essi 15 (10%) avevano l'obiettivo di dimostrare la superiorità, obiettivo non raggiungibile in quattro trial. Tra i nuovi farmaci studiati, bimatoprost, fondaparinux, peginterferone alfa-2a, peginterferone alfa-2b e di tipranavir si sono dimostrati superiori rispetto al farmaco di riferimento. Una differenza di efficacia è emersa in 13 trial con l'obiettivo principale di dimostrare la non inferiorità o l'equivalenza. Complessivamente, nel periodo 1999-2005, 24 trial hanno dimostrato la superiorità terapeutica di 13 nuovi farmaci su 122 (10%). Un reale miglioramento terapeutico è stato dimostrato, quindi, solo per uno su dieci nuove molecole (3).
Nonostante l’esiguo numero di esse, non si può semplicemente concludere che i progressi della farmacoterapia sono limitati unicamente a questi nuovi farmaci. Tuttavia, vi è motivo sufficiente per adottare un atteggiamento critico verso ciò che dichiarano le aziende farmaceutiche per quanto riguarda il valore aggiunto di nuovi medicinali.
Tuttavia, per i nuovi farmaci in cui si riscontra un’efficacia pari o non inferiore rispetto ad un altro farmaco di riferimento, si può ancora avere un vantaggio in termini di sicurezza. Un esempio è il tenecteplase, utilizzato in caso di infarto del miocardico. Esso mostra un'equivalenza paragonabile ad alteplase, ma un migliore profilo di sicurezza, secondo i risultati di uno studio che vede arruolati 17.005 pazienti (4).
L'efficacia di bimatoprost e travoprost è superiore a quella del timololo nel trattamento del glaucoma, ma i profili di sicurezza del farmaco di riferimento sono inferiori a causa di una maggiore frequenza di effetti collaterali a livello oculare. Gli studi su tipranavir dimostrano un'attività antivirale superiore e inoltre una maggiore frequenza di eventi epatici e lipodistrofia.
Nei pazienti naive contagiati dal virus dell’immunodeficienza umana (HIV), l’emtricitabina è più efficace della stavudina ma meno efficace della lamivudina. In pazienti già precedentemente trattati la lamivudina e la stavudina hanno mostrato un profilo di pari efficacia.
Va altresì considerato che la dimostrazione di superiorità basata su una differenza puramente statistica non rappresenta un reale cambiamento nella pratica clinica. Un esempio è quello dell'insulina aspart e dell’insulina glulisina differenti nell’indurre variazioni assolute nei livelli di emoglobina glicata (HbA1c). Entrambe hanno dimostrato una rilevanza clinica limitata rispetto all’insulina.
A tal proposito, è interessante seguire l’andamento prescrittivo di quei farmaci il cui impatto nella pratica clinica si è rivelato limitato (5,6). Ad esempio, il modo con il quale l’insulina aspart viene somministrata non può essere unicamente correlato ai risultati degli studi pre-marketing. Al fine di migliorare la compliance del paziente si è progettato un analogo dell’insulina dotato di durata di azione più rapida e più breve, rispetto alle insuline solubili umane (7). Tuttavia, questa modalità di prescrizione dovrebbe riguardare anche l'insulina lispro, considerata paragonabile all'insulina aspart (8).
In sostanza, vantaggi e svantaggi significativi dei nuovi farmaci possono diventare evidenti solo nel corso del tempo, sulla base di ulteriori studi e dell’esperienza clinica. Ciò significa che la valutazione del valore aggiunto di un nuovo farmaco non è un processo singolo, ma uno sviluppo continuo supportato dal monitoraggio post-marketing.
L’uguaglianza tra i farmaci non significa necessariamente che non ci sia alcuna differenza tra essi. Piccole differenze e somiglianze tra i farmaci, per quanto irrisorie esse siano, restano comunque importanti al fine di poter effettuare una scelta giusta in base alle caratteristiche e alle condizioni cliniche del paziente nella pratica clinica. Infatti, la terapia farmacologica trarrebbe ancor più benefici dalla ricerca comparativa nell’ambito dello sviluppo di nuovi farmaci. Inoltre, i risultati delle prove comparative devono essere valutati criticamente in termini del loro valore specifico nella pratica clinica.
I sistemi sanitari hanno bisogno di farmaci nuovi ma anche sicuri, dal momento che li devono pagare a prezzo salato. Così recentemente il National Institute for Health and Care Excellence (NICE) ha suggerito al Governo inglese di non rimborsare alcuni farmaci oncologici di nuova registrazione, tra cui bevacizumab, cetuximab e panitumomab, in assenza di una dimostrazione di maggiore efficacia dell'esistente. Il problema dell’assenza di una maggiore efficacia non é ad appannaggio esclusivo dell’oncologia. Non esiste un solo studio comparativo fra i costosissimi farmaci biologici per curare l'artrite reumatoide, per sapere quale sia il migliore; idem dicasi per le varie opzioni di terapia antidiabetica orale. Quando anche esistano studi comparativi, la maggiore efficacia scaturisce sulla base di end point surrogati, non di eventi clinici, compresivi degli effetti avversi. Si arriva così al caso del rosiglitazone, approvato solo in base al migliore controllo glicemico, perdendo di vista gli effetti dannosi su sistema cardiocircolatorio, evidenziati solo dopo anni di commercializzazione (9).
Per risolvere il problema dei maggiori costi degli studi comparativi, in alcuni casi con più di una molecola attiva, ci si potrebbe accontentare di studi di equivalenza o di non-inferiorità, per tutte quelle affezioni che abbiano già una valida terapia. Dal momento che solo il 10% dei farmaci si dimostra superiore all'esistente, richiedere in ogni caso studi di superiorità potrebbe limitare la ricerca e l'arrivo di opzioni terapeutiche. Altri invece propongono, dove esista già una terapia con farmaco generico, la dimostrazione di superiorità sia come efficacia che come sicurezza.
Regole più stringenti sono in ogni caso non ben viste dall'industria farmaceutica, che mette in guardia il pubblico dal pericolo di avere meno farmaci a disposizione. In realtà i pazienti, i medici, il sistema sanitario, o le compagnie assicurative avrebbero il diritto di conoscere meglio l'efficacia e gli effetti collaterali dei prodotti che entrano nel mercato. Da un miglioramento delle regole di registrazione potrebbero scaturire soltanto benefici.
L’innovazione deve essere vista innanzitutto come un obiettivo di qualità e di efficienza di tutto il Paese e per questo deve poter contare su livelli adeguati e certi di finanziamento. Per dare slancio alla crescita, oltre a stabilire finanziamenti adeguati in ospedale e sul territorio, occorre assicurare percorsi premianti per tempi di accesso al mercato dei prodotti innovativi. È necessario, inoltre, definire in modo trasparente e oggettivo i criteri di valutazione dell’innovazione e garantire ai farmaci che entrano o sono sul mercato condizioni di accesso in linea con gli standard europei (tempi, prezzi, rimborso, target di popolazione). Impegno che dovrebbe, in definitiva, tradursi nella certezza dei tempi per l’accesso all’innovazione da parte dei pazienti, evitando differenze regionali nell’uso o nella valutazione di farmaci che abbiano già superato il vaglio dell’EMA e di quella nazionale AIFA.
Liberato Berrino
Bibliografia
1. Johan C. F. van Luijn & Frank W. J. Gribnau &Hubert G. M. Leufkens (2010) Superior efficacy of new medicines? Eur J Clin Pharmacol 66:445–448.
2. Koopmans PP, de Graeff PA, Zwieten-Boot BJ, Lekkerkerker JF, Broekmans AW (2000) Clinical evaluation of efficacy and adverse effects in the (European) registration of drugs: what does it mean for the doctor and the patient? Ned Tijdschr Geneeskd 144:756–761.
3. Donald W. Light and Rebecca Warburtonc (2011) Demythologizing the high costs of pharmaceutical research. BioSocieties.
4. Van De Werf F, Adgey J, Ardissino D et al (1999) Single-bolus tenecteplase compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarction: the ASSENT-2 double-blind randomized trial. Lancet 354:716–722.
5. Heerdink ER, Urquhart J, Leufkens HG (2002) Changes in prescribed drug doses after market introduction. Pharmacoepidemiol Drug Saf 11:447–453.
6. Wathen B, Dean T (2004) An evaluation of the impact of NICE guidance on GP prescribing. Br J Gen Pract 54:103–107.
7. Raskin P, Guthrie RA, Leiter L, Riis A, Jovanovic L (2000) Use of insulin aspart, a fast-acting insulin analog, as the mealtime insulin in the management of patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 23:583–588.
8. Plank J, Wutte A, Brunner G et al (2002) A direct comparison of insulin aspart and insulin lispro in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 25:2053–2057.
9. Huseyin Naci, Jonathan Cylus, Sotiris Vandoros, Azusa Sato, Kumar Perampaladas (2012) Raising the bar for market authorisation of new drugs BMJ;344:e4261.