(Gruppo internazionale per la valutazione ecografica del tumore dell’ovaio). La diagnosi preoperatoria delle masse ovariche è essenziale per fornire un appropriato trattamento clinico. L’introduzione dell’ecografia transvaginale ha dato l’opportunità di ottenere parametri diagnostici preoperatori con una straordinaria
accuratezza diagnostica.
Negli anni Novanta sono stati pubblicati nella letteratura medica scientifica numerosi articoli riguardanti l’utilizzo dell’ecografia in ginecologia. Le esperienze scientifiche erano tuttavia molto eterogenee e i diversi gruppi di ricerca ottenevano risultati differenti.
Un gruppo scientifico, in particolare, ha pubblicato a riguardo risultati che destavano notevoli perplessità, per l’enorme numero delle pazienti studiate e per i dati eccezionalmente buoni ottenuti utilizzando un solo parametro color doppler velocimetrico: «l’indice di resistenza».
In quel periodo Lil Valentin e Dirk Timmerman stavano lavorando nello stesso settore di ricerca, ma in due diversi Stati: Svezia e Belgio. Entrambi ottenevano risultati simili, divergenti da quelli pubblicati dal gruppo sopra menzionato.
Durante i congressi internazionali, Lil Valentin e Dirk Timmerman hanno provato a confrontare i loro risultati con quelli dei colleghi, ma si sono scontrati con un’insormontabile chiusura ricevendo anche derisioni pubbliche. Hanno capito allora che solo attraverso un progetto internazionale sarebbe stato possibile dimostrare il valore reale dell’ecografia e del color doppler nella valutazione preoperatoria dei tumori ovarici.
Nel 1998 hanno organizzato una consensus conference per definire la terminologia da utilizzare universalmente per la definizione dei parametri ecografici e color doppler. Standardizzare la terminologia era essenziale per consentire una comunicazione tra i vari centri e per un confronto dei risultati ottenuti. Si è dato vita al gruppo IOTA (International Ovarian Tumor Analysis Group) e il consensus elaborato è stato pubblicato in una rivista scientifica internazionale 1,2.
Si è deciso poi di intraprendere un progetto prospettico internazionale con l’obiettivo di raccogliere i dati clinici ed ecografici di più di mille pazienti con masse ovariche, con criteri standardizzati, al fine di realizzare modelli matematici da poter utilizzare universalmente, utili per distinguere i tumori ovarici maligni da quelli benigni. Sono state analizzate più di 50 variabili ed è stato considerato come parametro di riferimento l’esame istologico.
Il progetto ha coinvolto 9 centri europei (Malmo, Svezia; Leuven, Belgio; Roma, Italia; Milano, Italia; Parigi, Francia; Londra, UK; Monza, Italia) e il reclutamento è stato completato nell’arco di due anni.
Il protocollo ha richiesto l’interazione di molti professionisti: medici, statistici, specialisti in tecnologia informatica.
Il protocollo, come tutti i protocolli scientifici, imponeva alcuni requisiti necessari per una corretta interrelazione: rigore scientifico; condivisione delle tappe di sviluppo del progetto tra i membri del gruppo coordinatore; analisi e confronto dei risultati tra i vari ricercatori coinvolti; valutazione dei testi, da parte di tutti membri, prima dell’invio a riviste internazionali per la loro pubblicazione.
La metodologia scientifica, di per sé, implica tutto ciò, ma nello stesso tempo, all’interno dei gruppo di ricerca, vi sono sempre elementi che possono minacciare i rapporti interpersonali: incomprensioni (membri che non rispettano gli impegni presi e le scadenze; violazioni del protocollo, ecc.); differenti caratteri e attitudini dei componenti del gruppo (Lil Valentin, ad esempio, ha il grande talento di essere molto logica e precisa; per questo, revisionando la bozza di un testo è capace di modificarlo quasi completamente. Le sue correzioni, seppur appropriate, possono a volte causare nei colleghi un certo disagio); stanchezza e mancanza di impegno; tentazione di non proseguire nel progetto perché privo di remunerazione (il protocollo infatti non è sponsorizzato, ed è questo, ad esempio, che ha impedito ad alcuni centri americani, originalmente interessati, di farne parte); incapacità da parte di alcuni membri a comunicare con gli altri componenti del gruppo; tentazioni di non condividere a pieno i propri risultati...
Inoltre, all’inizio, il gruppo ha riscontrato un certo scetticismo da parte di alcuni colleghi che hanno rifiutato di partecipare al progetto.
Allo stato attuale però, si può affermare che, nel corso dello studio, sono emersi molti elementi positivi che hanno consentito di superare le difficoltà; vi sono inoltre alcuni aspetti che hanno arricchito le relazioni interpersonali con connotati di “reciprocità”: passione per la ricerca scientifica; desiderio di scoprire e “dare origine” a qualcosa di nuovo; capacità di superare ogni attrito e malinteso per non intiepidire i rapporti interpersonali; conoscenza interpersonale approfondita con aiuti personali reciproci in momenti di difficoltà; apertura costante all’inclusione di nuovi centri per la seconda fase del progetto.
Nel corso di questi anni il gruppo IOTA ha già pubblicato numerosi lavori scientifici su riviste internazionali 3-15 e numerosi altri lavori sono in corso di elaborazione.
L’Università di Leuven ha rappresentato il centro coordinatore dell’intero progetto compiendo continui sforzi perché fosse continuamente attivo in tutte le sue componenti, quali la raccolta dei dati, l’elaborazione dei risultati, la stesura delle pubblicazioni, e creando continue interazioni tra i ricercatori, gli statistici e gli ingegneri.
Uno dei componenti ha affermato: «Riteniamo che la forza del gruppo origini dalla costante, aperta e sincera collaborazione tra i due principali ricercatori, Dirk Timmerman e Lil Valentin, collaborazione che sono capaci di estendere a tutti gli altri partecipanti».
Attualmente il gruppo si è ampliato coinvolgendo anche quei colleghi che all’inizio, per il loro scetticismo, non avevano voluto partecipare.
1. Risultati
Nella fase I del progetto IOTA (2001/2002) sono stati inclusi i dati di 1066 pazienti reclutate da nove centri europei (ref. 12); in 800 pazienti (75%) è stata riscontrata una neoplasia benigna e in 266 (25%) un tumore maligno.
I parametri clinici ed ecografici che sono risultati più importanti come variabili indipendenti nel modello di regressione logistica sono: 1) storia personale di tumore dell’ovaio; 2) terapia ormonale; 3) l’età della paziente; 4) diametro massimo della lesione; 5) dolorabilità; 6) ascite; 7) vascolarizzazione rilevata al color doppler all’interno di formazioni papillari; 8) presenza di tessuto solido; 9) diametro massimo della componente solida; 10) irregolarità della parete interna della cisti; 11) cono d’ombra; 12) “color score” (o “punteggio della vascolarizzazione”).
Il modello di regressione logistica è stato sviluppato su un campione di 754 pazienti e ha fornito un’area sotto la curva pari a 0.95. In un campione test di 312 pazienti il modello ha mantenuto un’elevata accuratezza con un’area sotto la curva pari a 0.94.
Utilizzando lo stesso data base sono stati sviluppati, inoltre, modelli matematici sofisticati quali le reti neuronali, i modelli Bayesiani, i “least-squares support vector machines”.
Tra il 2003 e il 2005 Dirk Timmerman, Lil Valentin e Antonia Testa hanno continuato la raccolta dei dati nei loro centri utilizzando il protocollo iniziale (IOTA fase IB) mentre, contemporaneamente, lavoravano all’elaborazione di un nuovo protocollo a carattere prospettico.
Nell’ambito di numerosi congressi e simposi hanno avuto la possibilità di presentare a migliaia di colleghi ginecologi i risultati ottenuti.
Nello studio “IOTA IB” sono stati raccolti i dati informatizzati di più di 500 pazienti su cui sono stati testati i modelli matematici precedentemente sviluppati. Questi risultati erano molto incoraggianti, ma erano in grado di dimostrare l’efficacia dei modelli sviluppati solo nell’ambito dei centri che avevano contribuito alla I fase dello studio. Era necessario pertanto realizzare un progetto che, coinvolgendo numerosi altri centri, fosse in grado di stabilire l’eventuale applicabilità dei modelli a centri non selezionati.
Nel 2006 ha preso il via lo studio IOTA di fase II che, coinvolgendo 45 ricercatori provenienti da 34 differenti città, in vari continenti (Leuven, Lund/Malmo, Roma, Londra, Parigi, Milano, Napoli, Pechino, Sydney, Malbourne, Lublino, Stoccolma, Bergen, Cagliari, Bologna, Ontario, Praga, Monza, Helsinki, Goteborg, Oulu, Gerusalemme, Calcutta, Feldkirch, Achen, Brescia, Maastricht e Genk) ha lo scopo di testare su un minimo di 1.500 nuove pazienti i modelli precedentemente sviluppati.
Ad oggi sono stati raccolti nel data base centrale di Leuven i dati di circa 800 pazienti.
Gli ingegneri e gli statistici stanno continuando a implementare i modelli matematici utilizzando i dati raccolti nelle precedenti fasi di sviluppo.
Nel Dipartimento di Ingegneria Elettrica sei dottorandi hanno contribuito all’elaborazione dei dati preparando tesi specifiche.
Il gruppo IOTA, infine, sta conducendo altri studi multicentrici per la valutazione di nuove modalità diagnostiche, quali le ecografie con mezzo di contrasto, lo studio tridimensionale della vascolarizzazione tumorale, l’analisi della proteomica e delle matrici ad alta densità.
Bibliografia
1. Timmerman D, Valentin L, Bourne TH, Collins WP, Verrelst H, Vergote I. Terms, definitions and measurements to describe the ultrasonographic features of adnexal tumors: a consensus opinion from the international ovarian tumor analysis (IOTA) group. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2000; 16: 500-5.
2. Timmerman D. Lack of standardization in gynecological ultrasonography (Editorial). Ultrasound Obstet. Gynecol. 2000; 16: 395-8.
3. Vergote I, De Brabanter J, Fyles A, Bertelsen K, Einhorn N, Sevelda P, Gore M, Kærn J, Verrelst H, Sjövall K, Timmerman D, Vandewalle J, Van Gramberen M, Tropé CG. Prognostic importance of degree of differentiation and cyst rupture in stage I invasive epithelial ovarian carcinoma. Lancet 2001; 357: 176-182. With commentary by Trimble EL. Prospects for improving staging of ovarian cancers. Lancet 2001; 357: 159-60.
4. Vergote I, Timmerman D, De Brabanter J, Fyles A, Tropé CG. Cyst rupture during surgery. Lancet 2001; 358: 72-3.
5. Timmerman D, Verrelst H, Collins WP, Bourne TH, Vergote I. Distinguishing the benign and malignant adnexal mass: an external validation of prognostic models. Letters to the Editor Gynecol. Oncol. 2001; 83(1): 166-7.
6. Antal P, Fannes G, Timmerman D, De Moor B, Moreau Y. Bayesian applications of belief networks and multilayer perceptrons for ovarian tumor classification with rejection. Artif. Intell. Med. 2003; 29: 39-60.
7. Lu C, Van Gestel T, Suykens JAK, Van Huffel S, Vergote I, Timmerman D. Preoperative prediction of malignancy of ovarian tumors using least squares support vector machines. Artif. Intell. Med. 2003; 28: 281-306.
8. Timmerman D. The use of mathematical models to evaluate pelvic masses; can they beat an expert operator? Best Pract. Res. Cl. Ob. 2004; 18: 91-104.
9. Testa AC, Ferrandina G, Fruscella E, Van Holsbeke C, Ferrazzi E, Leone FPG, Arduini D, Exacoustos C, Bokor D, Scambia G, Timmerman D. The use of contrasted transvaginal sonography in the diagnosis of gynecological diseases. A preliminary study. J. Ultrasound Med. 2005; 24: 1267-78.
10. Fruscella E, Testa AC, Ferrandina G, De Smet F, Van Holsbeke C, Scambia G, Zannoni GF, Ludovisi M, Achten R, Amant F, Vergote I, Timmerman D. Ultrasound features of different histopathological subtypes of borderline ovarian tumors. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2005; 26: 644-50.
11. De Smet F, Pochet NLM, De Moor BLR, Van Gorp T, Timmerman D, Vergote IB. Letters to the Editor. Independent test set performance in the prediction of early relapse in ovarian cancer with gene expression profiles. Clin Cancer Research 2005, 11, 7958-7959 (Impact: 5.715)
12. Timmerman D, Testa AC, Bourne T, Ferrazzi E, Ameye L, Konstantinovic ML, Van Calster B, Collins WP, Vergote I, Van Huffel S, Valentin L. Logistic regression model to distinguish between the benign and malignant adnexal mass before surgery: a multicenter study by the International Ovarian Tumor Analysis (IOTA) Group. J Clin Oncol 2005; 23: 8794-801.
13. Valentin L, Ameye L, Testa A, Lécuru F, Bernard JP, Paladini D, Van Huffel S, Timmerman D. Ultrasound characteristics of different types of adnexal malignancies. Gynecol. Oncol. 2006; 102: 41-8.
14. De Smet F, Pochet NLM, Engelen K, Van Gorp T, Van Hummelen P, Marchal K, Amant F, Timmerman D, De Moor BLR, Vergote IB. Predicting the clinical behavior of ovarian cancer from gene expression profiles. Int. J. Gynecol. Cancer. 2006; 16: 147-51.
15. Valentin L, Ameye L, Jurkovic D, Metzger U, Lécuru F, Van Huffel S, Timmerman D. Which extrauterine pelvic masses are difficult to correctly classify as benign or malignant on the basis of ultrasound findings and is there a way of making a correct diagnosis? Ultrasound Obstet. Gynecol. 2006; 27: 438-44.
16. Testa AC, Timmerman D, Exacoustos C, Fruscella E, Van Holsbeke C, Bokor D, Arduini D, Scambia G, Ferrandina G. The role of CNTI-Sonovue in the diagnosis of ovarian masses with papillary projections: a preliminary study. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2007 (in corso di stampa).
di ANTONIA TESTA, DIRK TIMMERMAN e LIL VALENTIN